7. Patogenia de Retinoblastoma

Patogenia del Retinoblastoma 

Neoplasia maligna congénita derivada del tejido neuroectodérmico, asociada con mutaciones somáticas y hereditarias. Se reconoce fácilmente por su apariencia típica de lesiones blanquecinas friables con focos de 

calcificación. 

Gen RB 

Se encuentra localizado en el cromosoma 13 y su proteína está presente en todas las células, encontrándose además en todas las etapas del ciclo celular. Debido a esto, la proteína RB siempre se expresa, y está regulado por modificaciones reversibles. La proteína RB se fosforila en las etapas S, G2 y M del ciclo celular. 

En la forma esporádica o no hereditaria, ambas mutaciones en el locus RB son adquiridas por las células retinianas después del nacimiento. En la forma familiar, todas las células somáticas heredan un gen RB mutante de un padre portador. La segunda mutación afecta al locus Rb en una de las células retinianas después del nacimiento. 

Hay predisposición de desarrollar un tumor como un rasgo autosómico dominante. Las principales diferencias entre el hereditario y el no hereditario, son que el primero ocurre de forma más temprana, es multicéntrico y bilateral, también presenta mayor riesgo de desarrollar otros cánceres no oculares. 

Explicación de la aparición hereditaria y esporádica del tumor, según la hipótesis de Knudson:

• Se requieren dos mutaciones que afectan ambos alelos de RB en el locus cromosómico 13q14 para roducir un retinoblastoma, las mutaciones conducen a proliferación neoplásica de las células retinianas. 13q14 localización subcelular: Núcleo Función: Regulación del ciclo celular La importancia de RB se encuentra en su imposición de G1, o el intervalo entre la mitosis y la replicación del ADN. CROMOSOMA 13 GEN RB Casos 15% hereditarios y unilaterales 60% son no hereditarios y unilaterales 25% hereditarios y bilaterales En algunos casos, el daño genético es lo suficientemente grande para ser visible en forma de una deleción de 13q14. 

•  En los casos familiares, los niños heredan una copia defectiva del gen RB en la línea germinal; la otra copia es normal. El retinoblastoma se desarrolla cuando el alelo RB normal está mutado en los retinoblastos como consecuencia de una mutación somática espontánea. Puesto que sólo se requiere una única mutación somática para la pérdida de función de RB en las familias con retinoblastoma, el retinoblastoma familiar se hereda como raso autosómico dominante. 

• En los casos esporádicos, ambos alelos RB normales deben sufrir mutación somática en el mismo retinoblasto. El resultado final es el mismo: una célula retiniana que ha perdido completamente la función RB se vuelve cancerosa. 

 La proteína RB, el producto del gen RB, es una fosfoproteína nuclear que se expresa de forma ubicua y tiene un papel clave en la regulación del ciclo celular. El papel de RB en la regulación del punto de control G 1 -S del ciclo celular. RB hipofosforilado en el complejo con los factores de transcripción E2F se une al ADN, recluta factores de remodelación de la cromatina (histona desacetilasa e histona metiltransferasa)  Entonces, este último activa la transcripción de genes de fase S. La fosforilación de RB es inhibida por los CDKI, porque inactivan los complejos ciclina-CDK. Virtualmente, todas las células cancerosas muestran desregulación del punto de control G 1 -S como resultado de mutación de uno de cuatro genes que regulan la fosforilación de RB; estos genes son RB1, CDK4, los genes que codifican las proteínas de la ciclina D y CDKN2A. EGF, factor de crecimiento epidérmico; PDGF  factor de crecimiento derivado de las plaquetas; TGF-beta, factor de crecimiento transformante-beta.