1. Generalidades

2. Causas del Cáncer

Múltiples son las causas de cáncer que se conocen actualmente; para su estudio conviene separarlas en dos grandes grupos de igual importancia e interés:

- Causas genéticas
- Causas ambientales

https://www.youtube.com/watch?v=R8Y7EX05-Eg

3. Biología celular del Cáncer

3a. Alteraciones esenciales para la trasformación maligna 

4. Mecanismos 4a. Mecanismos de los Protooncogenes

PROTOONCOGENES.

Genes que se encuentran en el genoma humano encargados de la regulación del crecimiento y diferenciación celular. De ellos depende el desarrollo embrionario, la cicatrización de las heridas y la reposición de las células que normalmente envejecen y mueren, luego de cumplida su diferenciación. Poseen proteínas que se expresan en diferentes etapas del ciclo y son imprescindibles para su regulación, estas proteínas codificadas activan la proliferación celular, para que las células pasen a fase S.

• -      Ciclinas: Proteínas reguladoras de vida corta, se distinguen según el momento del ciclo en el que actúan y cuyo nivel ondula durante el ciclo, los tipos de ciclinas que se presentan son ciclinas G1, ciclinas S y ciclinas M.
• -         Quinasas (cinasas) dependientes de las ciclinas (Cdk): Enzimas que activan o inactivan otras proteínas fosforilándolas. La actividad de las Cdk aumenta y luego disminuye en el transcurso del ciclo celular. Las ciclinas y las Cdk forman un complejo ciclina-Cdk y determinan la salida de las distintas etapas del ciclo celular.

 Este término “protooncogen” puede ser confuso ya que implica de forma errónea que estos genes existen para expresar fenotipo tumoral, pero en realidad su función es esencial para la regulación del ciclo celular. Cuando estos sufren algún cambio estructural o funcional pueden ocasionar malignización de las células, convirtiéndolos en oncogenes.

OTROS PROTOONCOGENES

4b. Mecanismos de los Oncogenes

Se llaman así a los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas. Son creados mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras del crecimiento normales. 

Entre los más prominentes están: 

• C-myc: del cual su producto forma complejos que se unen al ADN y regulan la transcripción de un conjunto clave de genes. 
• Miembros de la familia ras: todas las proteínas de esta gran familia funcionan como transductores de señales, mediante el cambio alternante entre su forma activa (unida a GTP) y su forma inactiva (unida a GDP, por hidrólisis del GTP). Los genes ras son los oncogenes más alterados en los tumores humanos, donde han sido encontradas mutaciones en cerca de 20 a 25% de todos los tumores sólidos humanos.

Oncogenes y sus funciones

4c. Genes Supresores

Los genes supresores de controlan el ciclo celular evitando el crecimiento excesivo. Inhiben el crecimiento celular en condiciones normales. Cuando se produce una mutación en estos genes, sus proteínas no se expresan o dan lugar a proteínas no funcionales, favoreciendo la aparición del proceso de carcinogénesis, al no existir un control de la proliferación celular. Para que estos genes supresores adquieran su capacidad oncogénica, necesitan sufrir mutaciones independientes en ambos alelos, de manera que pierdan completamente su capacidad funcional. Como consecuencia, el crecimiento celular queda sin regulación, produciéndose una proliferación descontrolada que puede conducir a la formación de tumores. Es decir, la alteración se manifiesta con carácter recesivo. También puede ser heredada esta alteración en la línea germinal, lo que explicaría el carácter hereditario de determinados tumores, cuya frecuencia es elevada en una misma familia. En este caso, uno de los alelos ya se hereda alterado, por lo que sólo se necesita una mutación en el otro alelo, para que se manifieste la enfermedad (sensibilidad familiar).

La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al desarrollo de una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal puede evitarlo, de ahí que también se hable de oncogenes recesivos.

Se conocen en este momento una docena de GS cuyas funciones biológicas normales incluyen:

·         Enzimas de la maquinaria de reparación del ADN

·         Moléculas de transducción de señales de proliferación o muerte

·         Factores de Transcripción

·         Proteínas que participan en el control del progreso del ciclo celular

·         Proteínas que participan en la regulación de la Apoptosis 

GEN SUPRESOR DE TUMOR	FUNCION BIOLÓGICA
RB1, p53, WT1, BRCA1 y BRCA2	Factores de transcripción
RET	Receptor de tirosinquinasa
NF1	GTPasa
NF2	Control de dinámica del citoesqueleto
ECC o DCC	Adherencia celular
PAC y VHL	¿?

Tipos de genes supresores y los tumores que se asocian:

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS
Gen supresor	Síndrome	Tumores asociados
Rb1	Retinoblastoma	Retinoblastoma, osteosarcoma
p53	Li-Fraumeni	Sarcoma, cáncer de mama, gliomas
APC	Poliposis adenomatosa familiar	Adenoma y adenocarcinoma de colon
WT-1	Tumor de Wilms	Nefroblastoma
NF-1	Neurofibromatosis 1	Neurofibromas, sarcomas, gliomas
NF-2	Neurofibromatosis 2	Schwannomas, meningiomas
VHL	von Hippel-Lindau	Cáncer renal, feocromocitoma, hemangioblastoma
BRCA-1	Cáncer mamario	Cáncer de mama
BRCA-2	familiar
TSC-2	Esclerosis tuberosa	Angiomiolipoma, gliomas, rabdomioma
p16	Melanoma familiar Cáncer pancreático	Melanoma, cáncer de páncreas

En resumen: La transformación de una célula normal en neoplásica es un proceso complejo y multifactorial que progresa en varias etapas y que lleva a la aparición de un clon de células que escapa al control normal de la proliferación. Este control estaría dado en parte por un equilibrio entre la actividad de los oncogenes y de los genes supresores. En varias neoplasias humanas se ha demostrado que puede haber activación de oncogenes y mutaciones de genes supresores. Por lo tanto, el fenómeno neoplásico se entendería básicamente como un trastorno del control genético de la proliferación celular

5a. Modos de acción de los oncogenes en tumores humanos asociados

5. a. FACTORES DE CRECIMIENTO

Estos son factores solubles, secretados normalmente por determinados tipos celulares. El ligado a sus receptores de membrana en las células blanco, activa señales de quinasa que conducen a la activación del ciclo celular y la proliferación.

Se dividen en tres grupos:

•  Desarrollo y proliferación: EGF, FGF, IGF 1 y 2, TGF-B. PDGF, Neurotrofinas.
•  Interleucinas
•  Factores estimulantes de  crecimiento de colonias

Las cantidades anormales de factor de crecimiento favorecen el progreso descontrolado del ciclo celular.

En este caso, los oncogenes fuerzan a la célula a producir un exceso de factores de crecimiento; estos factores influyen no sólo sobre las células vecinas, sino que además pueden activar la proliferación de las células que los produjeron:

• Sarcomas y gliomas (tumores de tejidos conectivos y de células de cerebro no neuronales, respectivamente) liberan gran cantidad de PDGF
• Otros tipos tumorales expresan demasiado TGF-alfa
• Los oncogenes sis, int-2 y hst estimulan la proliferación celular

Oncogenes, modo de activacion y tumores humanos asociados

Factores de crecimiento alterados en procesos oncogenicos

5b. Receptor de Factores de Crecimiento

Los factores de crecimiento ejercen su efecto desde la superficie celular donde se unen a receptores específicos. Los receptores funcionan como una especie de antenas moleculares que reciben la señal y la transmiten al interior de la célula en forma de reacciones bioquímicas encadenadas que constituyen la vía de transmisión de la señal. Ésta llega al núcleo e induce la expresión de genes específicos cuyos productos determinan la respuesta o fenotipo celular.

La respuesta de una célula a un determinado factor requiere, en primer lugar, que la célula posea receptores para ese factor. El tipo de respuesta dependerá, además, de la expresión de receptores para otros factores, de la posible interacción entre éstos, y entre los componentes de las diferentes vías de transmisión de la señal presentes en la célula. A su vez, todo ello estará determinado por el estado fisiológico de la célula, la etapa del desarrollo del organismo, y la interacción con otras células y componentes de la matriz extracelular.

Una clase importante de receptores de factor de crecimiento son las proteínas transmembrana con un dominio externo de unión de ligando y un dominio citoplasmático para la tirosina cinasa. En las formas normales de estos receptores, la cinasa se activa transitoriamente por la unión de los factores de crecimiento específicos, seguido rápidamente por la dimerización del receptor y la fosforilación con tirosina de varios sustratos que forman parte de la cascada de señales. Las versiones oncógenas de estos receptores se asocian con la dimerización y la activación constitutivas sin unión al factor de crecimiento. Por lo cual, los receptores liberan señales mitógenas continuas a la célula, incluso en ausencia de factor de crecimiento en el entorno.

Los receptores de factor de crecimiento pueden activarse constitutivamente en los tumores mediante múltiples mecanismos diferentes, incluyendo mutaciones, redistribuciones genéticas y sobreexpresión. Estos diferentes tipos de activación se presentan en el siguiente video, iniciando con la ilustración de la activación normal del receptor y luego las versiones oncógenas, lo cual nos dará una idea mucho más clara de las interacciones que desencadenan las alteraciones comentadas.

5c. Proteínas Implicadas en la Transducción de Señal

Son  proteínas que se localizan estratégicamente en la capa interna de la membrana plasmática, donde reciben señales del exterior de la célula  y las transmiten al núcleo de la célula. El ejemplo mejor estudiado de oncoproteínas es la familia RAS que se unen a GTP.

Oncogén RAS: La mutación puntual de los genes de la familia RAS es la anomalía aislada más frecuente de los protooncogenes en tumores humanos.

Ciclos del Oncogén Ras

Modelo de la acción de los genes RAS

5d. Proteinas Reguladoras Nucleares

5d. Proteínas Reguladoras Nucleares

5e. Reguladores del ciclo celular

CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS

Los complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas diana importantes que conducen a la célula al ciclo celular. 

Cualquier mutación que altere la regulación de la actividad de las ciclinas y las CDK favorecen la PROLIFERACIÓN CELULAR.... 

Para lo cual recomendamos ver el siguiente video que incluye una explicación detenida y precisa de la función de éstas y su manera de regular el ciclo celular. 

Para más información, consultar la Tabla 7.6 en la página 281, texto de páginas 284-285 y la figura 7.29.